Lisbonne, Portugal — Que peuvent apporter les nouvelles insulines pour la gestion du diabète ? La question était posée durant une session du 19ème congrès européen d'endocrinologie (ECE) [1] .
« En plus de réduire le risque d'hypoglycémie nocturne, les nouvelles insulines basales à durée d'action prolongée, comme la glargine concentrée (Toujeo®, Sanofi), offrent une meilleure flexibilité dans le traitement du diabète » a répondu le Pr Jean-Fran çois Gautier (Hôpital Lariboisière, AP-HP, Paris).
« Près de 10% des patients atteints d'un diabète de type 2 sous traitement ont expérimenté au moins une hypoglycémie sévère dans l'année écoulée », a rappelé le diabétologue. Concernant le diabète de type 1, « les études rapportent une moyenne de 0,6 hypoglycémie sévère par patient et par an ».
Glargine U300 : une durée d’action de 30 heures
Parmi les insulines basales, de nouveaux produits à libération très lente sont apparus, pour stabiliser et prolonger le contrôle glycémique. Disponible depuis 2016 en France, la glargine concentrée à 300U/L (Toujeo®, Sanofi) n'est pas une nouvelle insuline en soi, mais une formulation trois fois plus concentrée que la classique glargine 100U/L (Lantus®, Sanofi).
Si le principe actif du médicament reste le même, le mécanisme de diffusion apparait différent, en raison notamment d'un plus faible volume à injecter. Le dépôt se formant sous la peau étant plus compact, la libération de l'insuline est ralentie.
En conséquence, « le profil pharmacocinétique apparait plus plat et l'action de l'insuline est prolongée », a précisé le Pr Gautier, en s'appuyant sur les résultats d'une étude comparative [2]. A doses équivalentes, l'exposition à l'insuline glargine apparait plus faible de 17% avec Toujeo®, par rapport à Lantus®, mais perdure au-delà de 24 heures, pendant près de 30 heures.
En termes de réduction de l'HbA1c, la glargine U300 présente une efficacité comparable à celle de la glargine U100. En revanche, les études de phase 3 (EDITION 1 et EDITION 2) ont révélé une baisse de près de 20% du risque d'hypoglycémie nocturne, chez les patients avec diabète de type 2, déjà traités par insuline [3,4]. Dans le cas du diabète de type 1, la fréquence des hypoglycémies apparait similaire.
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Les promesses des insulines intelligentes
Parmi les insulines en développement figurent les insulines dites intelligentes, brièvement évoquées par le Pr Gautier. Les recherches n’en sont qu’à leur début, mais ces insulines pourraient bien révolutionner le traitement du diabète, estime le diabétologue. Au point même de rendre les pompes à insuline inutiles.
L’insuline intelligente est une insuline modifiée, liée à une molécule sensible au glucose. L’une d’entre elles, actuellement à l’essai, porte ainsi un groupement d’acide phénylboronique. Après administration, elle peut rester inactive et circuler dans le sang. En cas de hausse de glycémie, le glucose réagit avec le groupement acide, libérant ainsi l’hormone.
« Les études sur l’animal ont validé le principe. Après injection, l’insuline modifiée prévient la hausse de la glycémie et apparait plus efficace qu’une insuline standard ». Les essais cliniques devraient être prochainement lancés.
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De plus en plus prescrit
Toujeo® est recommandé en première intention dans la prise en charge du diabète de type 1 et en deuxième intention dans le diabète de type 2, en « alternative à une insuline d’action intermédiaire (NPH) si le risque d’hypoglycémie nocturne sévère est préoccupant », précise la Haute autorité de santé (HAS), dans un avis de la commission de la transparence.
En raison du profil pharmacologique de cette nouvelle spécialité, le patient dispose de davantage de flexibilité dans l'injection de sa dose quotidienne d'insuline basale. Même s'il est recommandé de s'administrer le produit à heure fixe, il est possible d'avoir des intervalles variables entre les injections, ce qui devrait rendre le traitement plus acceptable.
Compte tenu de ces avantages et d'un prix similaire à celui de la glargine U100, « la glargine U300 est de plus en plus utilisée », a souligné le Pr Gautier, auprès de Medscape édition française. « Personnellement, je la prescris lorsque la dose d'insuline à administrer est supérieure à 30 unités ».
Faute d’une amélioration du service médical rendu (ASMR) suffisante, la question du prix reste un facteur clé dans l’adoption des nouvelles insulines. Un autre analogue à action lente, l'insuline dégludec (Tresiba®, Novo Nordisk), n'est d'ailleurs toujours pas commercialisé en France, malgré une AMM européenne, en raison d'un désaccord avec le fabriquant sur le prix, selon le diabétologue.
Le dégludec disponible en association
L'insuline dégludec a pourtant été associée à une légère baisse du risque d'hypoglycémie nocturne, pour les deux types de diabète, précise-t-il. Mais, en l'absence d'amélioration du contrôle glycémique, par rapport aux autres analogues lents disponibles (Lantus® et Levemir®), cette différence sur le risque d'hypoglycémie ne semble pas apporter une plus-value suffisante pour justifier un prix élevé.
Depuis fin 2016, cette insuline est toutefois présente sur le marché hexagonal, mais en association avec le liraglutide, un analogue du Glucagon Like Peptide (GLP-1), sous le nom de Xultophy® (Novo Nordisk). La spécialité est indiquée dans le traitement du diabète de type 2 de l’adulte pour améliorer le contrôle glycémique, en association avec des antidiabétiques oraux.
Dans l'étude randomisée DUAL V, l'efficacité de l'association a été comparée à celle de la glargine U100, chez 557 patients diabétiques de type 2, traités par insuline glargine [5]. A 26 semaines, 28,4% des patients traités par Xultophy® ont eu des hypoglycémies confirmées, contre 49,1% des patients du groupe insuline glargine.
La longue demi-vie de l'insuline dégludec (25 heures contre 12 heures pour la glargine U100) et son mécanisme de libération lente, lié à sa structure moléculaire, permet de limiter les variations de la basale, après injection sous-cutanée. Là encore, les injections peuvent êtres espacées de manière variable.
Traitement combiné à venir: le Suliqua®
Une autre combinaison devrait bientôt arriver sur le marché dans le traitement du diabète de type 2. Il s'agit de l 'association de l'insuline glargine basale 100U et du lixisénatide , un agoniste des récepteurs du GLP-1 (Suliqua®, Sanofi), qui agit comme amplificateur de la sécrétion d’insuline par les cellule bêta du pancréas. Le médicament a obtenu une AMM début 2017.
Cette nouvelle spécialité à base d'insuline à longue durée d'action est autorisée dans le traitement des adultes diabétiques de type 2, en association avec la metformine pour améliorer un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule ou associée à un autre antidiabétique oral.
« Comparativement à la glargine U100 seule, l'association avec le lixisénatide est apparue plus efficace dans le contrôle glycémique, avec un risque moindre d’hypoglycémie », a souligné le Pr Gautier [6]. Comme pour l’association thérapeutique précédente, le traitement induit aussi une perte de poids.
Liens
http://francais.medscape.com/voirarticle/3603295_2
De 
Nicolas Lefrançois, 28 ans, ex-champion de Normandie de… boxe (moins de 86 kilos) et 
le Breton Corentin Cherhal, 21 ans
Nom commun : Aneth, Aneth odorant, Faux anis, Fenouil bâtard
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